期刊简介

　　本刊是经原国家科委批准，由中国科协主管、中国药理学会主办的全国性学术性月刊。是国家最有影响的核心期刊和论文评价的文献源期刊之一，影响因子和被引总频次位居全国药学类期刊前列。是国家百种重点期刊、优秀期刊和华东地区最佳期刊。被国际上CA、JA、EM、IG、BA等著名检索系统收录。从1999年起接受中国科协和国家自然科学基金资助，2006—2013年受到中国科协精品期刊工程示范项目资助;2006-2013年因影响因子列药学类期刊第一名获“百种中国杰出学术期刊”称号。主要刊登药理学研究论文。投稿本刊请将论文发到zgylxtb8@163.com并按自动回复办理即可。本刊2012年最新论文查询请见http://c.wanfangdata.com.cn/Periodical-zgylxtb.aspx和http://med.wanfangdata.com.cn/Journal/zgylxtb.aspx”

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杂志名称：中国药理学通报杂志
主管单位：中国科学技术协会
主办单位：中国药理学会
国际刊号：1001-1978
国内刊号：34-1086/R
出版周期：月刊

期刊荣誉：国家期刊奖百种重点期刊（2003，2005）；中国科协精品期刊工程项目资助期刊（2006-2011）；百种中国杰出学术期刊（2006-2013）；中国科技精品期刊（2008，2011连续2届）；RCCSE权威期刊药学类连续三届第一名；影响因子、总被引频次、基金论文比近年来均列我国药学类期刊第一期刊收录：北大核心期刊(中国人文社会科学核心期刊), 上海图书馆馆藏, 统计源核心期刊(中国科技论文核心期刊), 维普收录(中), 国家图书馆馆藏, 万方收录(中), 哥白尼索引(波兰), 知网收录(中), 文摘与引文数据库, CSCD 中国科学引文数据库来源期刊(含扩展版), JST 日本科学技术振兴机构数据库(日), CA 化学文摘(美)

中国药理学通报杂志2005年第11期

丙戊酸肝毒性高危因素易感性机制的实验研究

傅大干；蔡方成；张晓萍

关键词：丙戊酸, 婴儿, 肝损伤, 苯巴比妥

摘要：目的探讨丙戊酸(VPA)在不同年龄、以及与酶诱导剂联合用药时肝脏毒副作用差异及其机制.方法婴儿及成年Wistar大鼠,以不同剂量VPA及苯巴比妥(PB)灌胃制作动物模型.差速离心法制备肝线粒体.测定血氨、L-肉碱、肝功酶谱、血液凝血因子、VPA与PB血药浓度、肝线粒体呼吸酶系,以及谷胱甘肽(GSH)、丙二醛(MDA)含量等.流式细胞仪、原位杂交法分别检测肝线粒体跨膜电位(MMP)及肝细胞色素P450(CYP450)还原酶mRNA的表达.Oil-Red-O染色观察肝细胞脂肪变性.结果①无论婴儿鼠或成年鼠,即使较大剂量VPA/VPA+PB,对肝功酶谱ALT、AST均无明显影响,而凝血因子PT、TT、APTT、Fbg,以及血氨和L-肉碱含量均有明显异常,其中尤以婴儿鼠、以及与酶诱导剂联用时影响更为突出; ②较大剂量VPA/VPA+PB使婴儿鼠肝线粒体细胞色素aa3含量分别下降58.80%和61.80%,成年鼠组分别下降37.55%和46.53%.与对照组比较,P均<0.01.检测肝线粒体呼吸链关键酶琥珀酸脱氢酶(SDH)活性表明,仅有较大剂量VPA/VPA+PB婴儿鼠SDH活性与对照组差异有显著性(P<0.01),分别降低44.8%和57.9%.婴儿和成年鼠细胞色素氧化酶(CCO)活性均明显降低(P<0.01),以婴儿鼠降低更明显.无论婴儿鼠或成年鼠组,较大剂量VPA/VPA+PB动物的肝线粒体GSH含量均低于同龄对照组(P<0.01),而线粒体MDA含量均增高(P<0.05),婴儿鼠更严重; ③成年各组实验鼠之间肝线粒体MMP差异无显著性,但婴儿鼠中较大剂量VPA+PB组MMP下降21.47%,与对照组差异有显著性(P<0.05);④原位杂交检测显示较大剂量VPA引起婴儿鼠肝内CYP450还原酶mRNA平均光密度值(OD)增加(P<0.05),但对成年鼠无影响.合并使用PB时,则引起各年龄鼠该酶mRNA表达均增强; ⑤组织学观察显示,婴儿鼠较大剂量VPA/VPA+PB组均出现门管区为主的肝细胞脂肪变性,脂肪细胞数分别高出成年鼠7.5和12倍,P<0.01.结论 VPA对肝脏的毒副作用,主要表现为VPA对肝线粒体功能的影响,且在婴儿鼠年龄以及联合用药等高危因素存在时更为突出.另外,CYP450还原酶表达的明显增强也可能是高危因素时VPA肝毒性明显增强的重要机制之一.在VPA肝毒性高危因素存在时,尤其应警惕其肝毒性,然而,肝功酶谱并不是一种灵敏的用于预测VPA肝严重毒性发生的实验室指标.

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